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Uma ferramenta baseada na transferência de energia luminescente (BRET da sigla em inglês) foi testada pela primeira vez em bactérias, com sucesso. A vantagem do BRET é rastrear onde, como e com que eficiência potenciais novos medicamentos se ligam em proteínas-alvo em tempo real na bactéria viva. Este processo abrevia as etapas mais convencionais de descoberta de fármacos e acelera a busca por novos compostos de ação antibiótica. A pesquisa publicada ontem (11) na revista ACS Infectious Disease foi liderada pelos pesquisadores do Centro de Química Medicinal (CQMED) em parceria com pesquisadores do Canadá. O CQMED é apoiado pela FAPESP.
Para ser efetivo, um antibiótico precisa vencer inúmeros obstáculos na bactéria. A começar pelas membranas externas que funcionam como barreiras. Além disso, há bombas de efluxo que forçam a saída de agentes antimicrobianos e enzimas modificadoras de antibióticos, atuando como mecanismos de defesa das bactérias. “Por estas razões, encontrar compostos que driblem todas essas barreiras e que também sejam seguros para o hospedeiro humano está longe de ser trivial”, explica Rafael Couñago, pesquisador principal do CQMED e autor do estudo.
As duas principais estratégias para identificar e desenvolver novos antimicrobianos são basicamente o ensaio bioquímico e o ensaio celular. No primeiro, o composto antimicrobiano é testado apenas com a proteína-alvo purificada da bactéria para verificar se há interação. A segunda estratégia é aplicar o composto na bactéria e checar se ele é capaz de matá-la.
Ambas as abordagens têm pontos fracos. O ensaio bioquímico não garante que o composto terá o mesmo comportamento na célula “A potência in vitro do composto nem sempre se relaciona com a atividade celular”, explica Rebeka Fanti, autora do estudo e que desenvolveu a pesquisa no CQMED durante sua dissertação de mestrado no Programa de Genética e Biologia Molecular da Unicamp.
Já o ensaio celular não deixa claro qual foi o mecanismo de ação na bactéria, o que prejudica os aprimoramentos do composto. “É muito difícil você saber que alvo o composto está atingindo”, explica Couñago.
Técnica
A técnica BRET (bioluminescence resonance energy transfer) é baseada na troca de energia em forma de bioluminescência. Esta tecnologia foi criada em 1999 e, desde então, tem sido utilizada para diversas aplicações. “O interessante deste método é que conseguimos avaliar a interação de uma proteína-alvo com um candidato a fármaco na célula bacteriana viva”, explica Fanti. A novidade abriu um novo horizonte de estudos em química medicinal, permitindo o estudo sobretudo no chamado ensaio de engajamento, que avalia o comportamento de pequenas moléculas na célula.
Entretanto, até então, o método só havia sido testado em células de mamíferos cultivadas em laboratório. Neste estudo, os pesquisadores testaram em dois patógenos humanos Escherichia coli, que pode causar infecções urinárias graves, e Mycobacterium abscessus, responsável por infecções em diversos tecidos, incluindo pulmões e pele.
Este estudo é particularmente importante para impulsionar o desenvolvimento de novos antibióticos e lidar com a crescente ameaça de resistência aos antibióticos dentre bactérias patogênicas. “O surgimento de resistência antimicrobiana supera em muito a nossa capacidade atual de descobrir, desenvolver e aprovar novos antimicrobianos, especialmente aqueles direcionados a patógenos Gram-negativos e às micobactérias”, explica Couñago.
O Relatório anual da Organização Mundial da Saúde (OMS) que analisa o estágio de desenvolvimento de novos agentes antibacterianos aponta que o tempo médio de progressão de um novo fármaco candidato a antibiótico do estágio pré-clínico para o clínico é de 10 a 15 anos. Apenas um em cada 15 candidatos a medicamentos chegará aos pacientes. No caso de antibióticos totalmente novos, este número é de um para 30. As barreiras ao desenvolvimento de novos produtos incluem o longo caminho para aprovação, alto custo e baixas taxas de sucesso.
